RAS遺伝子とRAS遺伝子変異

　RASタンパク質は188—189個のアミノ酸から成る約21 kDaの低分子グアノシン三リン酸

（GTP）結合タンパクであり，KRAS，NRAS，HRASの3種類のアイソフォームが存在す

る

9,10

。EGFRなど上流からの刺激により，グアノシン二リン酸（GDP）がRAS分子から離

れ，代わりに細胞質からGTPが結合することでRASは活性型となる。活性型RASは，
RAF，PI3K，RALGDSなど20種類に及ぶエフェクタータンパク質と結合し，下流のシグナ
ルカスケードを活性化する。一方，活性型RASはGTPase活性化タンパク質（GAP）と結
合するとGTPを加水分解し不活性型となる。RAS遺伝子は，KRASが12番染色体，NRAS
が1番染色体，HRASが11番染色体に位置し，それぞれ4つのエクソンと3つのイントロ
ンからなる。RAS遺伝子変異によりアミノ酸置換が生じると変異型RASはGTPに結合する
一方でGTPを加水分解できなくなることから，恒常的な活性化状態となり，下流にシグナ
ルを送り続ける。この過剰なシグナルが，発がんやがんの増殖に関与しているとされる。

大腸がんにおけるRAS遺伝子変異の頻度

　大腸がんでのRAS遺伝子変異の頻度は，COSMIC（Catalogue Of Somatic Mutations In 
Cancer）データベース（v77）によればKRAS遺伝子33.4％，NRAS遺伝子3.6％，HRAS
遺伝子0.3％と報告され

11

，KRAS遺伝子エクソン2（コドン12，コドン13）変異が多くを占

める。RAS遺伝子の点突然変異は大腸がんの初期に起こると報告されており，大腸がんの病

8

EGFRはリガンドの刺激により下流のPI3K／AKT／mTOR，RAS／RAF，
JAK／STAT経路を活性化し，がん細胞の生存・増殖などに関わる。RAS，
RAFに遺伝子変異を有するがん細胞においては，それぞれの変異タンパク質
がEGFRからの刺激の有無にかかわらずMEK—ERK経路を活性化し細胞の
生存・増殖を維持する。

図1　大腸がんとEGFRシグナル伝達経路

リガンド：EGF，amphiregulin，epiregulinなど

EGFR

EGFR

細胞膜

PI3K

AKT

mTOR

RAS

RAF

MEK

ERK

JAK

STAT

増殖・浸潤・転移・生存・血管新生など