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ホルモン依存性乳癌に対する新しい分子標的治療薬
─mTOR阻害薬，Palbociclibを中心として
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現在進行中の期待されるPI3K／Akt／
mTOR経路の阻害薬の試験（表2）
Buparlishibを含む汎PI3K阻害薬に加え，有
効性や有害事象の面でより有利と考えられる
PI3K選択的阻害薬（BYL719など）も精力的に臨
床開発が進められている。
PI3K／Akt／mTOR経路には，mTORC1／SK61
を介したネガティブフィードバック機構があり，
PI3Kシグナルを抑制している。エベロリムスに
よるmTOR下流のシグナル阻害によりS6Kが抑
制されると，IGF─1Rのシグナルを細胞内に伝達
するIRS1の抑制が解除され，結果的にAktの活
性化を誘導する。エベロリムス投与例で投与後，
腫瘍組織内のAktの発現が上昇することが報告
されている
18）
。また，mTORC2もAktのリン酸
化を促進するが，エベロリムスはmTORC1を阻
害し，mTORC2は阻害しない。さらに，mTOR
阻害薬により代替経路であるMAPK経路や
PDGFR経路のシグナルが誘導される。エベロリ
ムス使用下のAkt活性化や代替経路シグナルの
活性化を抑制することはエベロリムスの効果増強
および耐性克服の方法の一つと考えられている。
mTORC1不活化によるフィードバック機構を
介したAkt活性化に対しては，AZ2014や
AZ5363などのAkt阻害薬やMLN0128などの
mTORC1／mTORC2の両者の阻害薬が試みられ
ている。また，PI3KとmTORの両者の阻害薬
を同時に併用する第Ⅱ相試験としてBYL7191＋
エベロリムス＋フルベストラントが検討されて
いる（NCT02077933）。
Ⅳ
Ⅳ Cyclin─dependent kinase
（CDK）4／6阻害薬
細胞は複製と分裂を周期的に交互に繰り返すこ
とにより増殖している。1回の分裂増殖の過程を
細胞周期とよび，G1期（細胞間期），S期（DNA
複製期），G2期（DNA複製と分裂の間期），M期
（分裂期）からなる。細胞周期を進行する方向に
調節している代表的な因子はセリン／スレオニン
キナーゼであるCDKやサイクリンである。一方，
細胞周期チェックポイントにより細胞周期は負に
制御されている。
CDK4／6はG1期からS期への移行に関わる因
子である。CDK4／6はサイクリンDと複合体を
形成し，Rbをリン酸化し，Rbに結合していた転
写因子E2Fが離れ，S期進行やDNA複製に必要
な遺伝子群の発現が誘導される。
乳癌においても種々の細胞周期に関わる因子の
遺伝子異常が報告されているが，サイクリンD1
増幅がLuminal Aで29％，Luminal Bで58％あ
りホルモン受容体陽性乳癌でその頻度は高い
16）
。
種々の乳癌細胞株を用いた検討では，CDK4／6
阻害薬によりER陽性乳癌細胞株の増殖を抑制し
た
19）
。CDK4／6阻害薬にはpalbociclib，LEE011
（ribociclib），abemaciclibなどがあり，内分泌療
法単独に対する追加効果を検証する多数の試験が
進行中である。
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Palbociclib（表1）
閉経後ER陽性／HER2陰性進行乳癌165人に
対する一次治療としてレトロゾールへの
palbociclibの追加効果を検討した非盲検化ランダ
ム化第Ⅱ相試験（PALOMA─1）結果が報告され
ている
19）
。対照群はレトロゾール2.5mg／日を経
口投与，試験群はレトロゾール2.5mg／日に
palbociclib 125mg／日を3週連続経口投与し，続
く1週は休薬し，28日を1コースとして試験が
行われた。レトロゾールとpalbociclibの併用は
レトロゾール単独に比し，奏効率（43％vs.
33％，P＜0.0001），CBR（81％vs. 56％，P＝
0.0009），PFS（20.2カ月vs. 10.2カ月，HR 0.488，
95％CI 0.319─0.748，P＝0.0004）を有意に改善し
た。サイクリンD1遺伝子増幅あるいはp16欠失
の有無はpalbociclibの効果予測因子とはならなっ
た。Paclbociclib追加によりGrade3以上の好中
球減少を54％に認めたが，発熱性好中球減少は
発症しなかった。他のGrade3以上の有害事象は，
貧血6％，倦怠感4％，下痢4％，悪心2％，血
小板減少2％，呼吸困難2％などであった。
Palbociclib群では有害事象による休薬が33％，
次コース延期が45％，palbociclibの減量が
40％，投与中止が13％であり，レトロゾール単